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Feb 07, 2024

Complessi polipiridilici di metalli dinucleari e mononucleari (II) contro farmaci

Malaria Journal volume 21, numero articolo: 386 (2022) Cita questo articolo 1423 Accessi 2 Dettagli metriche altmetriche La malaria rimane una delle malattie parassitarie più virulente e mortali al mondo,

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La malaria rimane una delle malattie parassitarie più virulente e mortali al mondo, in particolare in Africa e nel sud-est asiatico. La diffusa presenza di ceppi di Plasmodium falciparum resistenti all’artemisinina nella sottoregione del Grande Mekong è allarmante. Ciò ostacola le economie nazionali, oltre a rappresentare un grave inconveniente per il controllo efficace e l’eliminazione della malaria in tutto il mondo. Evidentemente è urgentemente necessario un farmaco antimalarico efficace.

I complessi dinucleari e mononucleari di rame(II) e zinco(II) sono stati sintetizzati in soluzione etanolica e caratterizzati da varie misurazioni fisiche (FTIR, analisi elementare CHN, solubilità, ESI-MS, UV-Visibile, conduttività e momento magnetico e NMR) . È stata determinata la struttura cristallina a raggi X del complesso di rame (II). Le attività emolitiche in vitro di questi complessi metallici sono state valutate spettroscopicamente su sangue B+ mentre la potenza antimalarica è stata valutata in vitro su Plasmodium falciparum 3D7 (Pf3D7) farmacosensibile allo stadio ematico e Plasmodium falciparum IPC5202 (Pf5202) resistente all'artemisinina con colorante fluorescente . Sono state condotte modalità di azione dei complessi metallici per determinare la formazione di specie reattive dell'ossigeno utilizzando coloranti PNDA e DCFH-DA, depolarizzazione JC-1 del potenziale di membrana mitocondriale, inibizione del proteasoma malarico 20S con lisato parassitario e studi morfologici utilizzando colorazioni Giemsa e Hoechst.

I complessi di rame (II) hanno mostrato potenza antimalarica contro sia Pf3D7 che Pf5202 nell'intervallo da submicromolare a micromolare. I complessi di zinco(II) sono risultati efficaci contro Pf3D7 con un eccellente indice terapeutico ma hanno riscontrato una resistenza totale contro Pf5202. Tra i quattro, il complesso dinucleare del rame(II) era il più potente contro entrambi i ceppi. I complessi di zinco(II) non hanno causato emolisi dei globuli rossi mentre i complessi di rame(II) hanno indotto un aumento dell’emolisi all’aumentare della concentrazione. Ulteriori studi meccanicistici su entrambi i complessi di rame (II) su entrambi i ceppi Pf3D7 e Pf5202 hanno mostrato induzione di ROS, inibizione del proteasoma malarico 20S, perdita del potenziale della membrana mitocondriale e caratteristiche morfologiche indicative di apoptosi.

Il [Cu(fen)-4,4′-bipy-Cu(fen)](NO3)4 dinucleare è molto potente e può superare la resistenza farmacologica totale di Pf5202 nei confronti della clorochina e dell'artemisinina. Gli altri tre complessi di rame (II) e zinco (II) erano efficaci solo nei confronti del Pf3D7 sensibile al farmaco, mentre quest'ultimo non causava emolisi dei globuli rossi. La loro modalità di azione coinvolge più obiettivi.

L’OMS ha segnalato circa 241 milioni di casi di malaria in tutto il mondo in 85 paesi endemici, con una stima di 627.000 decessi per malaria nel 2020 [1]. La situazione è aggravata dalla diffusione della resistenza ai farmaci anche alla terapia di combinazione a base di artemisinina (ACT) e dalla comparsa indipendente di mutazioni kelch13, che sono la causa della resistenza all'artemisinina [2]. A causa della crescente eliminazione di più membri nel cocktail di farmaci dell'ACT, a causa della resistenza ai farmaci, c'è un urgente bisogno di scoprire nuovi farmaci antimalarici.

Lo sviluppo di complessi metallici rappresenta un interessante progetto farmacologico alternativo grazie alle possibilità strutturali e fisico-chimiche uniche che non possono essere raggiunte dalle molecole organiche, e questi farmaci antimalarici metallo offrono una potenziale soluzione alla resistenza ai farmaci [3,4,5,6,7] . Tra i quattro complessi cationici a legante misto, (N-benzoil-N′,N′-di(2-idrossietil)tioureato)(4,4′-di-terz-butil-2,2′-bipiridil)platino(II) il cloruro era fortemente attivo contro i ceppi di malaria sensibili e resistenti alla clorochina [8]. Dall'elenco dei diversi complessi metallo-clorochina, tre dei sei testati hanno mostrato una maggiore attività antimalarica contro il ceppo di malaria resistente alla clorochina [9]. In un altro studio, la potenza di uno dei complessi di rame(II) testati era 32 volte superiore a quella della clorochina e 260 volte superiore a quella di un altro farmaco antiprotozoico, il toltrazuril, suggerendo i complessi di rame come buoni candidati [3]. In confronto, un composto di piombo [(η5-C5R5)Ru(PPh3)(fen)][PF6] era solo meno di 2 volte più potente della clorochina in Pf3D7, un ceppo sensibile alla clorochina/artemisinina di Plasmodium falciparum, ma era non è efficace quanto la clorochina o la diidroartemisinina contro il ceppo resistente all’artemisinina Pf5202 [7].