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May 30, 2023

Valutazione antiplasmodiale in vitro e in vivo dello zucchero

Scientific Reports volume 13, numero articolo: 12228 (2023) Cita questo articolo 203 Accessi 1 Altmetric Metrics dettagli Le infezioni da Plasmodium falciparum (Pf) resistenti ai farmaci rappresentano un grave onere per il

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 12228 (2023) Citare questo articolo

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Le infezioni da Plasmodium falciparum (Pf) resistenti ai farmaci rappresentano un grave onere per la popolazione e il sistema sanitario. L’accertamento della resistenza del Pf alla maggior parte delle terapie antimalariche esistenti ha complicato il problema, e l’emergere della resistenza ai derivati ​​dell’artemisinina è ancora più preoccupante. È sempre più difficile curare i pazienti affetti da malaria a causa della disponibilità limitata di farmaci antimalarici efficaci, con conseguente necessità urgente di trattamenti più efficaci e convenienti per sradicare questa malattia. Qui, nuovi analoghi nucleosidici inclusi ibridi morfolino-nucleosidici e derivati ​​nucleosidici tio-sostituiti sono stati preparati e valutati per l'attività antiparassitaria in vitro e in vivo che ha portato alcuni risultati positivi, in particolare i coniugati nucleoside-tiopiranoside, che sono altamente efficaci contro i ceppi Pf3D7 e PfRKL-9 in concentrazione submicromolare. Un derivato dell'adenosina e quattro analoghi nucleosidici della pirimidina hanno ridotto significativamente il carico parassitario nei modelli murini infettati con Plasmodium berghei ANKA. È importante sottolineare che per i risultati non è stata osservata alcuna emolisi e citotossicità significative nei confronti della linea cellulare umana (RAW), suggerendo il loro profilo di sicurezza. La ricerca preliminare ha suggerito che questi coniugati tiozucchero-nucleosidi potrebbero essere utilizzati per accelerare il processo di sviluppo di farmaci antimalarici e meritano quindi ulteriori indagini.

La malaria continua a rappresentare un problema sanitario globale, con 247 milioni di infezioni e 625.000 decessi in tutto il mondo nel 2021, principalmente tra bambini e donne incinte1. La regione africana dell’OMS è responsabile di una quantità sproporzionatamente elevata del carico mondiale di malaria. La malaria umana è causata da cinque specie di protozoi parassiti del genere Plasmodium trasmessi dalle zanzare, il più diffuso e mortale dei quali è il Plasmodium falciparum (Pf), responsabile di circa il 90% dei decessi correlati alla malaria2. Nonostante i vari tentativi di controllo ed eradicazione della malaria, la maggior parte dei paesi non è riuscita a debellare la malattia3. La resistenza ai farmaci, la tossicità, la mancanza di una vaccinazione efficace e la bassa efficacia dei farmaci sono tutti fattori che contribuiscono a ciò4. La battaglia in corso contro la resistenza ai farmaci del Plasmodium prevede l'esplorazione e lo sviluppo di un'ampia gamma di terapie5. L’attuale vaccino utilizzato per la prevenzione della malaria Pf, RTS, S/AS016, fornisce solo una protezione moderata, sebbene una pipeline di nuovi vaccini candidati fornisca ottimismo. Inoltre, l’uso efficace della chemioterapia di prima linea, la terapia di combinazione con artemisinina (ACT), è ora minacciato dall’emergere di resistenze7.

A causa della mancanza di un vaccino e della crescente resistenza ai farmaci attuali, è estremamente importante sviluppare nuovi antimalarici e, in particolare, progettare farmaci candidati con una struttura e un meccanismo d’azione diversi rispetto a quelli delle attuali terapie8. Poiché i protozoi patogeni non hanno la capacità di sintetizzare le purine attraverso la via de novo, si affidano al recupero e al riutilizzo delle purine preformate per lo sviluppo e la proliferazione. Possiedono vari enzimi che non si trovano nei mammiferi e possono essere utilizzati come bersagli terapeutici9. Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici sono tra le classi più promettenti di potenziali farmaci antimalarici perché possono agire come inibitori sia nella via de novo per la biosintesi dei nucleotidi pirimidinici che nella via di salvataggio per i nucleotidi purinici di Pf10. Gli aciclonucleosidi11, così come i 5'-tio nucleosidi12 sono stati segnalati come potenti inibitori di Pf. Gli eterocicli di azoto saturi a sei membri, inclusa la morfolina, sono elementi strutturali comuni dei composti antiplasmodiali13,14.

Recentemente, abbiamo sviluppato metodi sintetici per la preparazione di nuovi tipi di analoghi nucleosidici modificati con carboidrati, che possono essere divisi in due gruppi principali. Il primo gruppo comprende ibridi morfolino-nucleosidici composti da unità morfolino all'estremità 5' e un nucleoside o 2'-desossiribonucleoside all'estremità 3'15. Il secondo gruppo è costituito da derivati ​​nucleosidici configurati l-lyxo, d-xilo o d-arabino configuratamente alterati recanti un sostituente legato sulfanilmetile in diverse posizioni dell'anello furanosico, che possono essere preparati mediante addizione radicale fotoiniziata di vari tioli su C4' , porzione esometilenica C3' o C2' dei nucleosidi16,17,18,19. Per quanto riguarda il grande potenziale degli analoghi nucleosidici11,12 e dei derivati ​​contenenti morfolina13,14 nella terapia antimalarica, abbiamo deciso di testare l'attività antiplasmodiale dei tipi di analoghi nucleosidici di nuova concezione. I trasportatori nucleosidici svolgono un ruolo nell’assorbimento di alcuni composti antimalarici, inclusa la clorochina. Questi trasportatori facilitano il trasporto di nucleosidi e composti simili ai nucleosidi attraverso la membrana plasmatica del parassita. È stato suggerito che la clorochina entri negli eritrociti infetti da Plasmodium falciparum tramite trasportatori nucleosidici, che fungono da punti di ingresso per il composto nel parassita. Questo meccanismo di assorbimento consente alla clorochina di raggiungere il suo sito bersaglio ed esercitare i suoi effetti antimalarici20.