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Jun 01, 2023

TDP

Nature (2023) Cita questo articolo 3754 Accessi 55 Altmetric Metrics dettagli L'assemblaggio anomalo della proteina 43 legante il DNA TAR (TDP-43) nelle cellule neuronali e gliali caratterizza quasi tutti i casi di

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L'assemblaggio anomalo della proteina 43 legante il DNA TAR (TDP-43) nelle cellule neuronali e gliali caratterizza quasi tutti i casi di sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e circa la metà dei casi di degenerazione lobare frontotemporale (FTLD)1,2. Un ruolo causale dell'assemblaggio di TDP-43 nella neurodegenerazione è evidenziato da mutazioni missenso ereditarie dominanti in TARDBP, il gene che codifica per TDP-43, che promuovono l'assemblaggio e danno origine a SLA e FTLD3,4,5,6,7. Almeno quattro tipi (A-D) di FTLD con patologia TDP-43 (FTLD-TDP) sono definiti da distinte distribuzioni cerebrali di TDP-43 assemblato e sono associati a diverse presentazioni cliniche di demenza frontotemporale8. In precedenza abbiamo dimostrato, utilizzando la microscopia crioelettronica, che TDP-43 si assembla in filamenti amiloidi nella SLA e nella FTLD-TDP9 di tipo B. Tuttavia, le strutture del TDP-43 assemblato in FTLD senza ALS sono rimaste sconosciute. Qui riportiamo le strutture al microscopio crioelettronico del TDP-43 assemblato dal cervello di tre individui con il tipo più comune di FTLD-TDP, il tipo A. TDP-43 formava filamenti amiloidi con una nuova piega che era la stessa tra gli individui, indicando che questa piega può caratterizzare il tipo A FTLD-TDP. La piega assomiglia a un distintivo chevron ed è diversa dalla piega a forma di doppia spirale della SLA e della FTLD-TDP di tipo B, stabilendo che distinte pieghe del filamento di TDP-43 caratterizzano diverse condizioni neurodegenerative. Le strutture, in combinazione con la spettrometria di massa, hanno portato all'identificazione di due nuove modifiche post-traduzionali del TDP-43 assemblato, la citrullinazione e la monometilazione di R293, e indicano che potrebbero facilitare la formazione dei filamenti e la variazione strutturale osservata nei singoli filamenti. Le strutture dei filamenti TDP-43 del FTLD-TDP di tipo A guideranno gli studi meccanicistici sull'assemblaggio del TDP-43, nonché lo sviluppo di composti diagnostici e terapeutici per le proteine ​​TDP-43.

La proteina legante il DNA TAR 43 (TDP-43) è una proteina legante l'RNA espressa ubiquitariamente con diversi ruoli nell'elaborazione dell'RNA. Risiede principalmente nei granuli ribonucleoproteici nucleari, ma subisce anche uno spostamento nucleocitoplasmatico per partecipare ai granuli ribonucleoproteici citoplasmatici10. La parte aminoterminale di TDP-43 include un dominio DIX (spettinato e axina), un segnale di localizzazione nucleare e motivi di riconoscimento dell'RNA in tandem (RRM). La parte carbossi-terminale comprende un dominio a bassa complessità (LCD) intrinsecamente disordinato, che contiene regioni arricchite in glicina, residui idrofobici, glutammina e asparagina (Q/N). Il dominio DIX, gli RRM e l'LCD contribuiscono tutti all'associazione di TDP-43 con granuli di ribonucleoproteina e RNA10,11.

Nella malattia, la TDP-43 a lunghezza intera e i frammenti C-terminali (CTF) troncati in modo anomalo si assemblano e sono ubiquitilati e fosforilati1,2. Gli assemblaggi hanno morfologie granulofilamentose, con diametri di 10–15 nm (rif. 9,12,13,14,15,16,17,18,19). Si legano scarsamente al colorante amiloidofilo tioflavina-S20. Le strutture al microscopio crioelettronico (crio-EM) del TDP-43 assemblato dalle cortecce prefrontale e motoria di due individui con sclerosi laterale amiotrofica (SLA) e degenerazione lobare frontotemporale di tipo B con patologia TDP-43 (FTLD-TDP) hanno mostrato la presenza di amiloide filamenti con una piega identica a forma di doppia spirale (piega a doppia spirale)9. Il nucleo ordinato di questi filamenti è formato dalla metà N-terminale del display LCD (G282–Q360), con le regioni fiancheggianti che formano un rivestimento sfocato.

Le strutture del TDP-43 assemblato in altre condizioni neurodegenerative erano sconosciute. Un recente studio cryo-EM che ha coinvolto quattro individui con FTLD-TDP di tipo A-D in assenza di SLA non ha trovato filamenti amiloidi di TDP-43 e ha riportato che i filamenti della proteina transmembrana 106B (TMEM106B) caratterizzano invece FTLD-TDP21. Tuttavia, altri studi hanno dimostrato che i filamenti TMEM106B si accumulano nel cervello umano in modo dipendente dall'età in molte condizioni neurodegenerative, comprese le tauopatie e le sinucleinopatie, nonché in individui neurologicamente normali22,23,24,25.